Visualisierung von Herpesvirus-Infektionen und der Immunantwort und Immunmodulation

2-Photonen Mikroskopie von infizierten Zellen und Immunzellen

Wie schützt uns das Immunsystem vor chronischen Virusinfektionen? Beta-Herpesviren können Menschen und Mäuse lebenslang infizieren. Doch nur Individuen mit geschwächtem Immunsystem erkranken. Die Immunabwehr spielt also eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Infektion. In diesem Projekt kombinieren wir 2-Photonen Mikroskopie und Infektion mit Reporterviren um diese Frage auf der Einzelzellebene zu beantworten. Mittels dieser Techniken können wir direkt im lebenden Gewebe, in Echtzeit, beobachten wie Immunzellen die Infektion in Schach halten.

Erläuterung zur Abbildung:

Die Immunzellen (grün gefärbten) sind mit Hilfe der 2-Photonen Mikroskopie gut zu erkennen. Die virusinfizierten Zellen (rot) sind noch intakt. Diese Aufnahme stammt von einem 24 Stunden infizierten poplitealen Lymphknoten einer Maus mit GFP-produzierenden Immunzellen.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

In diesem Projekt untersuchen wir die Infektion mit dem Murinen Cytomegalovirus (MCMV, Maus-Herpesvirus 1), einem typischen Beta-Herpesvirus. In enger Zusammenarbeit von Virologie und Immunologie konnten wir im Mausmodell zeigen wie Immunzellen die virusinfizierten Zellen angreifen. So haben wir entdeckt, dass einzelne zytotoxische T Zellen nicht in der Lage sind infizierte Zellen zu erkennen, wenn die virale Immunevasion intakt ist. Erst nach Inaktivierung der zwei wichtigsten viralen Immunevasionsgene, wurden die infizierten Zielzellen für die Immunzellen sichtbar und konnten eliminiert werden (Halle et al., Immunity 2016).

Weiterhin haben wir analysiert wie sich die MCMV Infektion in der Lunge von neugeborenen Mäusen ausbreitet (Stahl et al., Mucosal Immunology 2015, Stahl et al., PLoS Pathogens 2013, Marquardt et al., Journal of General Virology 2011).

Mit diesen hochauflösenden Verfahren können wir die MCMV Infektion in verschiedenen Organen genau verfolgen, um besser zu verstehen wie die protektive Immunantwort eine chronisch persistierende Virusinfektion verhindern kann.

Reinhold Förster erzählt über seine Forschung im SFB 900

Reinhold Förster ist seit Gründung des SFBs im Jahr 2010 mit dabei. In seinem Teilprojekt B1, in Kooperation mit Martin Messerle, geht es um die Visualisierung der Immunantwort während einer Herpesvirus-Infektion mittels 2-Photonen-Mikroskopie.

Publikationen des Forschungsprojektes B1

  • Imaging dendritic cell functions. Bošnjak, B., Do, K.T.H., Förster, R., and Hammerschmidt, S.I. Immunol Rev 2022 306, 137-163. DOI: 10.1111/imr.13050
  • NK cell dysfunction in severe COVID-19: TGF-β-induced downregulation of integrin beta-2 restricts NK cell cytotoxicity. Barros-Martins, J., Förster, R., and Bošnjak, B. Signal Transduct Target Ther 2022 7, 32. DOI: 10.1038/s41392-022-00892-5
  • Challenges of CRISPR-based gene editing in primary T cells. Rezalotfi A, Fritz L, Förster R, Bošnjak B. Int J Mol Sci. 2022; 23(3). Accessed Mar 23, 2022.
  • Immune responses against SARS-CoV-2 variants after heterologous and homologous ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 vaccination. Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A, Odak I, Stankov MV, Morillas Ramos G, Dopfer-Jablonka A, Heidemann A, Ritter C, Friedrichsen M, Schultze-Florey C, Ravens I, Willenzon S, Bubke A, Ristenpart J, Janssen A, Ssebyatika G, Bernhardt G, Münch J, Hoffmann M, Pöhlmann S, Krey T, Bosnjak B, Förster R, Behrens GMN. Nat Med 2021 ; 27; 9
  • Case Report: Convalescent Plasma Therapy Induced Anti-SARSCoV-2 T Cell Expansion, NK Cell Maturation and Virus Clearance in a B Cell Defcient Patient After CD19 CAR T Cell Therapy. Bosnjak B, Odak I, Ritter C, Stahl K, Graalmann T, Steinbrück L, Blasczyk R, Falk CS, Schulz TF, Wedemeyer HH, Cornberg M, Ganser A, Förster R and Koenecke C Front. Immunol. 2021 Aug 12; 12:721738.
  • Intranasal Delivery of MVA Vector Vaccine Induces Effective Pulmonary Immunity Against SARS-CoV-2 in Rodents. Bosnjak B, Odak I, Barros-Martins J, Sandrock I, Hammerschmidt SI, Permanyer M, Patzer GE, Greorgiev H, Gutierrez Jauregui R, Tscherne A, Schwarz JH, Kalodimou G, Ssebyatika G, Ciurkiewicz M, Willenzon S, Bubke A, Ristenpart J, Ritter C, Tuchel T, Meyer Zu Natrup C, Shin D-L, Clever S, Limpinsel L, Baumgärtner W, Krey T, Volz A, Sutter G, Förster R. Front Immunol 2021 ; 12
  • Fucosylated lipid nanocarriers loaded with antibiotics efficiently inhibit mycobacterial propagation in human myeloid cells. Durán V, Grabski E, Hozsa C, Becker J, Yasar H, Monteiro JT, Costa B, Koller N, Lueder Y, Wiegmann B, Brandes G, Kaever V, Lehr C-M, Lepenies B, Tampé R, Förster R, Bosnjak B, Furch M, Graalmann T, Kalinke U. J Control Release 2021 ; 334
  • MyD88 signaling by neurons induces chemokines that recruit protective leukocytes to the virus-infected CNS. Ghita L, Spanier J, Chhatbar C, Mulenge F, Pavlou A, Larsen P-K, Waltl I, Lueder Y, Kohls M, Jung K, Best SM, Förster R, Stangel M, Schreiner D, Kalinke U. Sci. Immunol. 6, 2021 Jun 25, eabc9165
  • Neutralization of the SARS-CoV-2 Delta variant after heterologous and homologous BNT162b2 or ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. Hammerschmidt SI, Bosnjak B, Bernhardt G, Friedrichsen M, Ravens I, Dopfer-Jablonka A, Hoffmann M, Pöhlmann S, Behrens GMN, Förster R. Cell Mol Immunol 2021; 18; 10
  • Efficient IL-2R signaling differentially affects the stability, function, and composition of the regulatory T-cell pool. Permanyer M, Bosnjak B, Glage S, Friedrichsen M, Floess S, Huehn J , Patzer GE, Odak I, Eckert N, Zargari R, Ospina-Quintero L, Georgiev H, Förster R. Cell Mol Immunol 2021 ; 18; 2
  • Distribution of major lymphocyte subsets and memory T-cell subpopulations in healthy adults employing GLP-conforming multicolor flow cytometry. Schultze-Florey CR, Chukhno E, Goudeva L, Blasczyk R, Ganser A, Prinz I, Förster R, Koenecke C, Odak I. Leukemia 2021; 35; 10
  • Immunogenicity and efficacy of the COVID-19 candidate vector vaccine MVA-SARS-2-S in preclinical vaccination. Tscherne A, Schwarz KH, Rohde C, Kupke A, Kalodimou G, Limpinsel L, Okba NMA, Bosnjak B, Sandrock I, Odak I, Halwe A, Sauerhering L, Brosinski K, Liangliang N, Duell E, Jany S, Freudenstein A, Schmidt J, Werner A, Gellhorn Serra M, Klüver M, Guggemos W, Seilmaier M, Wendtner, C-M, Förster R, Haagmans BL, Becker S, Sutter G, Volz A. Proc Natl Acad Sci U S A 2021; 118; 28
  • Expression of ACKR4 demarcates the „peri-marginal sinus,“ a specialized vascular compartment of the splenic red pulp. Werth K, Hub E, Gutjahr JC, Bosjnak B, Zheng X, Bubke A, Russo S, Rot A, Förster R. Cell Rep 2021; 36; 2
  • Generation of hiPSC-derived low threshold mechanoreceptors containing axonal termini resembling bulbous sensory nerve endings and expressing Piezo1 and Piezo2. Zhu S, Stanslowsky N, Fernandez-Trillo J, Mamo TM, Yu P, Kalmbach N, Ritter B, Eggenschwiler R, Ouwendijk WJD, Mzinza D, Tan L, Leffler A, Spohn M, Brown RJP, Kropp KA, Kaever V, Ha, T-C, Narayanan P. Grundhoff A, Förster R, Schambach A, Verjans GMGM, Schmidt M, Kispert A, Cantz T, Gomis A, Wegner F, Viejo-Borbolla A. Stem Cell Res 2021; 56
  • Targeted delivery of regulatory macrophages to lymph nodes interferes with T cell priming by preventing the formation of stable immune synapses. Yu K, Hammerschmidt SI, Permanyer M, Galla M, Rothe M, Zheng X, Werth K, Martens R, Lueder Y, Janssen A, Friedrichsen M, Bernhardt G, Förster R. Cell Rep. 2021 Jun 22 ;35(12):109273.
  • Strategic Anti-SARS-CoV-2 Serology Testing in a Low Prevalence Setting: The COVID-19 Contact (CoCo) Study in Healthcare Professionals. Behrens GMN, Cossmann A, Stankov MV, Schulte B, Streeck H, Förster R, Bosnjak b, Willenzon S, Boeck A-L, Tran AT, Thiele T, Graalmann T, Kayser MZ, Zychlinsky Scharff A, Dopfer C, Horke A, Pink I, Witte T, Wetzke M, Ernst D, Jablonka A, Happle S. Infect Dis Ther. 2020 Dec 9(4):837-849.
  • Combating COVID-19: MVA Vector Vaccines Applied to the Respiratory Tract as Promising Approach Toward Protective Immunity in the Lung. Förster R, Fleige H, Sutter G. Front Immunol. 2020 Aug 7 11: 1959.
  • Differential retention of lymph-borne CD8 memory T cell subsets in the subcapsular sinus of resting and inflamed lymph nodes. Nikolova G, Weiss S, Bosnjak B, Förster R. Cell Mol Immunol. 2020 May 12.
  • Efficient homing of T cells via afferent lymphatics requires mechanical arrest and integrin-supported chemokine guidance. Martens R, Permanyer M, Werth K, Yu K, Braun A, Halle O, Halle S, Patzer GE, Bošnjak B, Kiefer F, Janssen A, Friedrichsen M, Poetzsch J, Kohli K, Lueder Y, Gutierrez Jauregui R, Eckert N, Worbs T, Galla M, Förster R. Nat Commun. 2020 Feb 28 11(1):1114.
  • Chemokines and other mediators in the development and functional organization of lymph nodes. Eckert N, Permanyer M, Yu K, Werth K, Förster R. Immunol Rev. 2019 May 289(1):62-83.

  • B cell hyperactivation in an Ackr4-deficient mouse strain is not caused by lack of ACKR4 expression. Eckert N, Werth K, Willenzon S, Tan L, Förster R. J Leukoc Biol. 2019 Dec 16.
  • Control of primary mouse cytomegalovirus infection in lung nodular inflammatory 1 foci by cooperation of Interferon-gamma expressing CD4 and CD8 T cells. Lueder Y, Heller K, Ritter C, Keyser KA, Wagner K, Liu X, Messerle M, Stahl FR, Halle S, Förster R PLoS Pathog. 2018 Aug 28;14(8):e1007252.
  • Repulsive behavior in germinal Centers. Moschovakis GL, Förster R. Science. 2017 May 19;356(6339):703-704.

  • Dendritic cell migration in health and disease. Worbs T, Hammerschmidt SI, Förster R. Nat Rev Immunol. 2016 Nov 28.

  • Chemokines and Chemokine Receptors in Lymphoid Tissue Dynamics. Schulz O, Hammerschmidt SI, Moschovakis GL, Förster R. Annu Rev Immunol. 2016 May 20;34:203-42.

  • In Vivo Killing Capacity of Cytotoxic T Cells Is Limited and Involves Dynamic Interactions and T Cell Cooperativity. Halle S, Keyser KA, Stahl FR, Busche A, Marquardt A, Zheng X, Galla M, Heissmeyer V, Heller K, Boelter J, Wagner K, Bischoff Y, Martens R, Braun A, Werth K, Uvarovskii A, Kempf H, Meyer-Hermann M, Arens R, Kremer M, Sutter G, Messerle M, Förster R. Immunity. 2016 Feb 16;44(2):233-45.

  • Mck2-dependent infection of alveolar macrophages promotes replication of MCMV in nodular inflammatory foci of the neonatal lung. Stahl FR, Keyser KA, Heller K, Bischoff Y, Halle S, Wagner K, Messerle M, Förster R. Mucosal Immunol. 2015 Jan;8(1):57-67.

  • IL-17-induced CXCL12 recruits B cells and induces follicle formation in BALT in the absence of differentiated FDCs. Fleige H, Ravens S, Moschovakis GL, Bölter J, Willenzon S, Sutter G, Häussler S, Kalinke U, Prinz I, Förster R. J Exp Med. 2014 Apr 7;211(4):643-51.

  • Nodular inflammatory foci are sites of T cell priming and control of murine cytomegalovirus infection in the neonatal lung. Stahl FR, Heller K, Halle S, Keyser KA, Busche A, Marquardt A, Wagner K, Boelter J, Bischoff Y, Kremmer E, Arens R, Messerle M, Förster R. PLoS Pathog. 2013;9(12):e1003828.

  • Absence of Siglec-H in MCMV infection elevates interferon alpha production but does not enhance viral clearance. Puttur F, Arnold-Schrauf C, Lahl K, Solmaz G, Lindenberg M, Mayer CT, Gohmert M, Swallow M, van Helt C, Schmitt H, Nitschke L, Lambrecht BN, Lang R, Messerle M, Sparwasser T. PLoS Pathog. 2013;9(9):e1003648.

  • Priming of CD8+ T cells against cytomegalovirus-encoded antigens is dominated by cross-presentation. Busche A, Jirmo AC, Welten SP, Zischke J, Noack J, Constabel H, Gatzke AK, Keyser KA, Arens R, Behrens GM, Messerle M. J Immunol. 2013 Mar 15;190(6):2767-77.

  • The human cytomegalovirus UL51 protein is essential for viral genome cleavage-packaging and interacts with the terminase subunits pUL56 and pUL89. Borst EM, Kleine-Albers J, Gabaev I, Babic M, Wagner K, Binz A, Degenhardt I, Kalesse M, Jonjic S, Bauerfeind R, Messerle M. J Virol. 2013 Feb;87(3):1720-32.

Kontakt

Prof. Dr. med. vet. Reinhold Förster

Institut für Immunologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

  +49 511 532-9721
 Foerster.Reinhold@mh-hannover.de

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Prof. Dr. rer. nat. Martin Messerle

Institut für Virologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

  +49 511 532-4320
 Messerle.Martin@mh-hannover.de

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