Heilung chronischer Hepatitis C – Langzeiteffekte auf HCV-spezifische und heterologe Immunantworten

Functionally exhausted HCV-specific CD18+ T cells are not universally restored by blockade of distinct co-regulatory molecules (Owusu Sekyere et al., J Hepatol. 2015)

Ziel dieses Projektes der Forschergruppen von Markus Cornberg und Heiner Wedemeyer ist es, die Effekte von co-regulatorischen Moleküle für antigen-spezifische T-Zellen während einer chronischen HCV Infektion und nach Ausheilung mit direkt antiviralen Medikamenten zu untersuchen. Dieses ist ein einzigartiges Modell, um im Menschen den Effekt eines Pathogens und dessen Elimination auf das Immunsystem zu untersuchen.

Viruspersistenz bzw. eine chronische Virusinfektion ist mit einer Erschöpfung der T-Zellantwort verbunden. T-Zellerschöpfung und die damit verbundenen Unfähigkeit eine Virusinfektion zu kontrollieren bzw. zu eliminieren kann u.a. durch die Expression von co-regulatorischen Rezeptoren, den sogenannten „Check-point“ Rezeptoren, erklärt werden. Wir und andere Kollegen konnten zeigen, dass die Funktion erschöpfter T-Zellen durch Blockade von diesen Check-point Rezeptoren wie PD-1, 2B4 und CTLA-4 verbessert werden kann. Allerdings gibt es hier eine sehr starke interindividuelle Variabilität im Ansprechen auf verschiede Check-point Inhibitoren bzw. unterschiedliche Kombinationen. Eine Kombination von mehreren Check-point Inhibitoren kann sogar negative Effekte haben. Bislang ist beim Menschen wenig bekannt, in wie weit die Elimination eines Pathogens die T-Zellerschöpfung korrigieren kann und ob dieses auch einen Einfluss auf andere Immunantworten hat.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

In diesem Projekt untersuchen die Forschergruppen von Heiner Wedemeyer und Markus Cornberg den Effekt von Check-point Inhibitoren auf die Immunantwort bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Virusinfektion. Vor allem sollen die Untersuchungen dazu beitragen ein besseres Verständnis zu erhalten, ob und wie wie die Elimination einer persistierenden bzw. chronischen Infektion am Beispiel der HCV-Infektion die T-Zellerschöpfung bzw. die Immunantworten gegen HCV aber auch andere Immunantworten beeinflusst.

Die Untersuchungen sind nur möglich, da es mittlerweile möglich ist, die chronische HCV-Infektion mit DAA in über 95% zu heilen. Somit ist es möglich Immunantworten vor und nach HCV Elimination zu untersuchen. Diese Untersuchungen zur T-Zellerschöpfung und dessen Regulierung sind insbesondere wichtig, da bereits Check-point Inhibitoren klinisch eingesetzt werden, z.B. bei Tumorerkrankungen.

Heiner Wedemeyer und Markus Cornberg erzählen über ihre Forschung im SFB 900

Heiner Wedemeyer und Markus Cornberg sind seit Gründung des SFBs im Jahr 2010 mit dabei und widmen sich in dem Teilprojekt A5 der Erforschung von chronischen Hepatitis C Infektionen und deren Auswirkung auf das Immunsystem.

Publikationen des Forschungsprojektes A5

The impact of hepatitis B surface antigen on natural killer cells in patients with chronic hepatitis B virus infection. Du Y, Anastasiou OE, Strunz B, Scheuten J, Bremer B, Kraft A, Kleinsimglinhaus K, Todt D, Broering R, Hardtke-Wolenski M, Wu J, Yang D, Dittmer U, Lu M, Cornberg M, Björkström NK, Khera T, Wedemeyer H. Liver Int. 2021 ; 41; 9
Prospects and Challenges for T Cell-Based Therapies of HCC. Woller N, Engelskircher SA, Wirth T, Wedemeyer H. Cells 2021; 10;
Inflammatory patterns in plasma associate with hepatocellular carcinoma development in cured hepatitis C cirrhotic patients.Owusu Sekyere S, Port K, Deterding K, Cornberg C, Wedemeyer H. United European Gastroenterol J. 2021 May;9(4):486-496. Epub 2021 Feb 18.
Imprint of unconventional T cell response in acute hepatitis C persists despite successful early antiviral treatment. Du Y, Khera T, Strunz B, Deterding K, Todt D, Woller N, Engelskircher SA, Hardtke S, Port K, Ponzetta A, Steinmann E, Cornberg M, Hengst J, Björkström NK, Wedemeyer H. Eur J Immunol 2021;Nov 29 :Epub ahead of print
Distinct Immune imprints of post-Liver transplantation hepatitis C persist despite viral clearance. Aregay A, Engel B, Port K, Vondran FWR, Bremer B, Niehaus C, Khera T, Richter N, Jaeckel E, Cornberg M, Taubert R, Wedemeyer H. Liver Transpl 2021 Jun ;27(6):887-899.
Long-lasting imprint in the Soluble inflammatory milieu despite early treatment of acute symptomatic Hepatitis C. Khera T, Du Y, Todt D, Deterding K, Strunz B, Hardtke S, Aregay A, Port K, Hardtke-Wolenski M, Steinmann E, Björkström NK, Manns MP, Hengst J, Cornberg M, Wedemeyer H. J Infect Dis 2021 Jan 28 ;2021:1–26.2021
Reversal of Immunity After Clearance of Chronic HCV Infection—All Reset? Wedemeyer H, Khera T, Strunz B, Björkström NK. Front Immunol. 2020 11: 571166. Published online 2020 Oct 8.
The burden of hepatitis D – defogging the epidemiological horizon. Wedemeyer H. Journal of Hepatology; 2020 Sep, Volume 73, Issue 3, Pages 493-495; Editorial
Reappearance of effector T cells is associated with recovery from COVID-19.Odak I, Barros-Martins J, Bošnjak B, Stahl K, David S, Wiesner O, Busch M, Hoeper MM, Pink I, Welte T, Cornberg M, Stoll M, Goudeva L, Blasczyk R, Ganser A, Prinz I, Förster R, Koenecke C, Schultze-Florey CR. EBioMedicine. 2020 Jul 57: 102885.
Elimination of hepatitis C virus has limited impact on the functional and mitochondrial impairment of HCV-specific CD8+ T cell responses. Aregay A, Owusu Sekyere S, Deterding K, Port K, Dietz J, Berkowski C, Sarrazin C, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H. J Hepatol 2019 Nov ;71(5):889-899.
Direct-Acting Antiviral–Induced Hepatitis C Virus Clearance Does Not Completely Restore the Altered Cytokine and Chemokine Milieu in Patients With Chronic Hepatitis C. Hengst J, Falk CS, Schlaphoff V, Deterding K, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H. J Infect Dis. 2016 Dec 15;214(12)
The third signal cytokine IL-12 rather than immune checkpoint inhibitors contribute to the functional restoration of hepatitis D virus-specific T-cells. Schirdewahn T, Grabowski J, Sekyere SO, Bremer B, Wranke A, Lunemann S, Schlaphoff V, Kirschner J, Hardtke S, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H, Suneetha PV. J Infect Dis. 2016 Oct 31. pii: jiw514.
Nonreversible MAIT cell-dysfunction in chronic hepatitis C virus infection despite successful interferon-free therapy. Hengst J, Strunz B, Deterding K, Ljunggren HG, Leeansyah E, Manns MP, Cornberg M, Sandberg JK, Wedemeyer H, Björkström NK. Eur J Immunol. 2016 Sep;46(9):2204-10.
Hepatitis C virus infection from the perspective of heterologous immunity. Cornberg M, Wedemeyer H. Curr Opin Virol. 2016 Jan 27;16:41-48.
Frequency, Private Specificity, and Cross-Reactivity of Preexisting Hepatitis C Virus (HCV)-Specific CD8+ T Cells in HCV-Seronegative Individuals: Implications for Vaccine Responses. Zhang S, Bakshi RK, Suneetha PV, Fytili P, Antunes DA, Vieira GF, Jacobs R, Klade CS, Manns MP, Kraft AR, Wedemeyer H, Schlaphoff V, Cornberg M. J Virol. 2015 Aug;89(16):8304-17.
Type I Interferon Elevates Co-Regulatory Receptor Expression on CMV- and EBV-Specific CD8 T Cells in Chronic Hepatitis C. Owusu Sekyere S, Suneetha PV, Hardtke S, Falk CS, Hengst J, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H, Schlaphoff V. Front Immunol. 2015 Jun 10;6:270.
A heterogeneous hierarchy of co-regulatory receptors regulates exhaustion of HCV-specific CD8 T cells in patients with chronic hepatitis C. Owusu Sekyere S, Suneetha PV, Kraft AR, Zhang S, Dietz J, Sarrazin C, Manns MP, Schlaphoff V, Cornberg M, Wedemeyer H. J Hepatol. 2015 Jan;62(1):31-40.
Hepatitis E virus (HEV)-specific T-cell responses are associated with control of HEV infection. Suneetha PV, Pischke S, Schlaphoff V, Grabowski J, Fytili P, Gronert A, Bremer B, Markova A, Jaroszewicz J, Bara C, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H. Hepatology. 2012 Mar;55(3):695-708.
Dual function of the NK cell receptor 2B4 (CD244) in the regulation of HCV-specific CD8+ T cells. Schlaphoff V, Lunemann S, Suneetha PV, Jaroszewicz J, Grabowski J, Dietz J, Helfritz F, Bektas H, Sarrazin C, Manns MP, Cornberg M, Wedemeyer H. PLoS Pathog. 2011 May;7(5):e1002045.