Das Hepatitis C Virus (HCV) ist mit ca. 180 Millionen infizierten Patienten und geschätzten 350.000 HCV-assoziierten Todesfällen im Jahr einer der bedeutsamsten viralen Krankheitserreger. Die HCV Infektion verläuft in der großen Mehrheit der Fälle chronisch, größtenteils weil der menschliche Organismus keine geeigneten Abwehrmechanismen findet, um sich gegen das Virus zur Wehr zu setzen. Eine der bedeutendsten Waffen des menschlichen Abwehrsystems gegen virale Erkrankungen sind neutralisierende Antikörper, die an spezielle Oberflächenstrukturen des Virus binden und dadurch eine Infektion der Wirtszelle verhindern. HCV hat jedoch vielfältige Strategien entwickelt, entweder die Bildung oder die neutralisierende Aktivität dieser Antikörper zu unterwandern.

Die Forschergruppe um Thomas Krey erforscht die Interaktionen von neutralisierenden Antikörpern mit den viralen Oberflächenstrukturen des HCV – auch Neutralisationsepitope genannt – mittels Röntgenkristallographie. Die Forscher bestimmen dabei die 3D Struktur der Neutralisationsepitope in Komplex mit spezifischen Antikörpern. Zusammen mit einer Analyse der neutralisierenden Aktivität dieser Antikörper erlaubt es diese Struktur einzuschätzen, welches der untersuchten Neutralisationsepitope die Bildung besonders effizienter neutralisierender Antikörper induziert und sich daher gut als Impfstoff eignen würde.

Derzeit hat man von der 3D-Struktur der viralen Eiweiße, die auf der Virusoberfläche präsent sind (Glykoproteine E1 und E2), nur ein begrenztes Verständnis, obwohl dies bei vielen anderen Viren wie z.B. dem Influenza-Virus oder HIV schon einen großen Schritt in Richtung eines effizienten Impfstoffs ermöglicht hat. Daher konzentrieren sich die Forscher bei ihren Untersuchungen auf einen nativen HCV Glykoproteinkomplex, der möglichst genauso aufgebaut ist wie der in der Virushuelle enthaltene.

Zu diesem Zweck wenden wir eine integrierte strukturbiologische Herangehensweise mit verschiedenen biophysikalischen, biochemischen und strukturbiologischen Methoden an. In Zusammenarbeit mit Prof. Thomas Pietschmann (Projekt A6) untersuchen wir den Einfluss dieser nativen Glykoproteine auf die Infektion der Wirtszelle.

Kürzlich haben wir und andere Labors zeigen können, dass zumindest ein Teil der Neutralisationsepitope in den HCV Glykoproteinen strukturell flexibel sind und diese Flexibilität wurde als Evasionsstrategie postuliert, die zu der Entwicklung einer chronischen HCV Infektion beitragen kann. In diesem Kontext ist ein weiteres Ziel, die Antikörperantwort gegen diese strukturell flexiblen Epitope in infizierten Patienten genauer zu charakterisieren. Unsere Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Interaktion zwischen Virushülle und dem humoralen Immunsystem führen, welches eine essentielle Voraussetzung für die Entwicklung eines sicheren und effizienten HCV Impfstoffes ist.