Mechanismen der Toleranz und Immunität in der mykobakteriellen Infektion

Projekt abgeschlossen

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Fieber, Schmerzen, Rötungen: Solche Symptome von Krankheiten sind häufig äußere Zeichen des Kampfes, den unser Immunsystem gegen eingedrungene Erreger führt. Eine wichtige Rolle in der Abwehr spielen dendritische Zellen: sie patrouillieren ständig in unserem Körper und binden mithilfe ihrer Oberflächenrezeptoren Krankheitserreger oder Fremdkörper. Gebundenen Erreger verarbeiten sie ihrem Inneren und präsentieren Bauteile der Eindringlinge dann auf ihrer Oberfläche. Andere Immunzellen reagieren darauf und setzen so die Immunantwort in Gang. Die dendritischen Zellen bestimmen maßgeblich, welche weiteren Immunzellen gebildet werden und wie stark die Abwehrreaktion ausfällt. Nach einer Infektion merkt sich das Immunsystem Eindringlinge und kann deshalb bei einer erneuten Infektion schneller reagieren. Hauptakteure des immunologischen Gedächtnisses sind vor allem T-Zellen. Sie zerstören infizierte Körperzellen und aktivieren über Signalstoffe weitere Abwehrmechanismen. Damit dem Körper kein unmäßiger Schaden entsteht, sorgen regulatorische T-Zellen andererseits dafür, dass die Abwehrreaktion nicht zu heftig ausfällt. Sie drosseln die Aktivität der T-Zellen, wenn die Infektion hinreichend eingegrenzt ist. Gegen die meisten Eindringlinge ist dieses ausbalancierte System sehr wirkungsvoll.

Der Erreger der Tuberkulose (TBC), das Mycobacterium tuberculosis, kann sich jedoch sehr gut vor dem Immunsystem verbergen. Im Fall eier TBC Infektion wäre eine besonders starke Abwehrreaktion sinnvoll. Wissenschaftler auf der ganzen Welt versuchen deshalb, die Dendritischen Zellen gezielt zu stimulieren und gleichzeitig die Regulatorischen T-Zellen während der Impfung gegen TBC auszuschalten. So soll Immunsystem lernen, dass nur eine ungedrosselte Immunantwort gegen die Infektion mit dem Mykobakterium wirksam ist. Nach einigen Vorarbeiten untersucht die Gruppe um Tim Sparwasser nun neue Wege, um die beste Abwehrreaktion hervorzurufen. Ihr Ziel ist es, Grundlagen für Impfstoffe gegen Tuberkulose zu entwickeln.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

Einerseits wurde die Steuerungsfunktion der Dendritischen Zellen ausgenutzt, indem gezielt Bausteine von Erregern, so genannte Antigene, an diese Dendritischen Zellen geliefert wurden. Dies rief eine Immunantwort hervor, die sich gezielt sowohl gegen intrazelluläre Erreger richtet, als auch langfristig im Gedächtnis des Immunsystems haften bleibt. Als „Lieferadresse“ benutzen die Forscher den menschlichen Rezeptor DC-SIGN. Hierzu verwenden sie genetisch veränderte Mäuse. Sie bilden diesen humanen Rezeptor auf ihren Dendritischen Zellen, so dass im Organismus eine vollständige Impfreaktion verfolgt werden kann. Es wurde ein Modellantigen – also der Baustein gegen den geimpft werden sollte – an einen für DC-SIGN spezifischen Antikörper gebunden und damit geimpft. So wurde erreicht, dass die Mäuse verstärkt für das Antigen spezifische CD8+ T-Zellen bilden. Diese CD8+ T-Zellen sind zuständig für das Töten infizierter oder krankhaft veränderter körpereigener Zellen – das sind genau die T-Zellen, die für die Abwehr intrazellulärer Krankheitserreger nötig sind.

Durch diesen translationalen Ansatz wurde eine wichtige Hürde genommen: Es wurden erstmals Dendritische Zellen – und damit das Immunsystem – direkt über den humanen Rezeptor DC-SIGN in einem lebenden Organismus angesteuert. In weiteren Experimenten wurde erstmals die Bedeutung dieser Dendritischen Zellen und bestimmter Signalwege (MyD88) im lebenden Organismus für die Bekämpfung der TBC bestätigt. Die Projektidee: Gleichzeitig mit der Aktivierung und Beladung von Dendritischen Zellen, die das Immunsystem stimulieren sollen, müssen die Regulatorischen T-Zellen gehemmt werden. Hierzu wurden weitere innovative genetische Methoden entwickelt (DEREG Mäuse), um Regulatorische T Zellen möglichst zielgenau auszuschalten. Durch die Kombination dieser Ansätze kann nun über neue Impfstoffe gegen so verheerende Infektionen wie Tuberkulose nachgedacht werden. Denn für sie gibt es bislang keinen wirksamen Impfschutz.

Publikationen des Forschungsprojektes B7

  • De Novo Fatty Acid Synthesis During Mycobacterial Infection Is a Prerequisite for the Function of Highly Proliferative T Cells, But Not for Dendritic Cells or Macrophages. Stüve P, Minarrieta L, Erdmann H, Arnold-Schrauf C, Swallow M, Guderian M, Krull F, Hölscher A, Ghorbani P, Behrends J, Abraham WR, Hölscher C, Sparwasser TD, Berod L. Front Immunol. 2018 Apr 5;9:495.
  • Targeting Mycobacterium tuberculosis Antigens to Dendritic Cells via the DC-Specific-ICAM3-Grabbing-Nonintegrin Receptor Induces Strong T-Helper 1 Immune Responses. Velasquez LN, Stüve P, Gentilini MV, Swallow M, Bartel J, Lycke NY, Barkan D, Martina M, Lujan HD, Kalay H, van Kooyk Y, Sparwasser TD, Berod L. Front Immunol. 2018 Mar 9;9:471.

  • Metabolites: deciphering the molecular language between DCs and their environment. Minarrieta L, Ghorbani P, Sparwasser T, Berod L. Semin Immunopathol. 2016 Dec 5.

  • Immunometabolism and autoimmunity. Freitag J, Berod L, Kamradt T, Sparwasser T. Immunol Cell Biol. 2016 Nov;94(10):925-934.

  • Conventional Dendritic Cells Confer Protection against Mouse Cytomegalovirus Infection via TLR9 and MyD88 Signaling. Puttur F, Francozo M, Solmaz G, Bueno C, Lindenberg M, Gohmert M, Swallow M, Tufa D, Jacobs R, Lienenklaus S, Kühl AA, Borkner L, Cicin-Sain L, Holzmann B, Wagner H, Berod L, Sparwasser T. Cell Rep. 2016 Oct 18;17(4):1113-1127.

  • Disruption of de novo fatty acid synthesis via acetyl-CoA carboxylase 1 inhibition prevents acute graft-versus-host disease. Raha S, Raud B, Oberdörfer L, Castro CN, Schreder A, Freitag J, Longerich T, Lochner M, Sparwasser T, Berod L, Koenecke C, Prinz I. Eur J Immunol. 2016 Sep;46(9):2233-8.

  • Microbe-associated immunomodulatory metabolites: Influence on T cell fate and function. Castro CN, Freitag J, Berod L, Lochner M, Sparwasser T. Mol Immunol. 2015 Dec;68(2 Pt C):575-84.

  • Dendritic cell specific targeting of MyD88 signalling pathways in vivo. Arnold-Schrauf C, Berod L, Sparwasser T. Eur J Immunol. 2015 Jan;45(1):32-9.

  • Fatty acid metabolism in the regulation of T cell function. Lochner M, Berod L, Sparwasser T. Trends Immunol. 2015 Feb;36(2):81-91.

  • Selective and efficient generation of functional Batf3-dependent CD103+ dendritic cells from mouse bone marrow. Mayer CT, Ghorbani P, Nandan A, Dudek M, Arnold-Schrauf C, Hesse C, Berod L, Stüve P, Puttur F, Merad M, Sparwasser T. Blood. 2014 Nov 13;124(20):3081-91.

  • Few Foxp3⁺ regulatory T cells are sufficient to protect adult mice from lethal autoimmunity. Mayer CT, Ghorbani P, Kühl AA, Stüve P, Hegemann M, Berod L, Gershwin ME, Sparwasser T. Eur J Immunol. 2014 Oct;44(10):2990-3002.

  • De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Berod L, Friedrich C, Nandan A, Freitag J, Hagemann S, Harmrolfs K, Sandouk A, Hesse C, Castro CN, Bähre H, Tschirner SK, Gorinski N, Gohmert M, Mayer CT, Huehn J, Ponimaskin E, Abraham WR, Müller R, Lochner M, Sparwasser T. Nat Med. 2014 Nov;20(11):1327-33.

  • Antigen targeting to dendritic cells combined with transient regulatory T cell inhibition results in long-term tumor regression. Unger WW, Mayer CT, Engels S, Hesse C, Perdicchio M, Puttur F, Streng-Ouwehand I, Litjens M, Kalay H, Berod L, Sparwasser T, van Kooyk Y. Oncoimmunology. 2014 Oct 31;4(8):e970462.

  • Mouse cytomegalovirus infection overrules T regulatory cell suppression on natural killer cells. Lindenberg M, Solmaz G, Puttur F, Sparwasser T. Virol J. 2014 Aug 9;11:145.

  • Rapid rebound of the Treg compartment in DEREG mice limits the impact of Treg depletion on mycobacterial burden, but prevents autoimmunity. Berod L, Stüve P, Varela F, Behrends J, Swallow M, Kruse F, Krull F, Ghorbani P, Mayer CT, Hölscher C, Sparwasser T. PLoS One. 2014 Jul 22;9(7):e102804.

  • MyD88 signalling in myeloid cells is sufficient to prevent chronic mycobacterial infection. Berod L, Stüve P, Swallow M, Arnold-Schrauf C, Kruse F, Gentilini MV, Freitag J, Holzmann B, Sparwasser T. Eur J Immunol. 2014 May;44(5):1399-409.

  • Dendritic cells coordinate innate immunity via MyD88 signaling to control Listeria monocytogenes infection. Arnold-Schrauf C, Dudek M, Dielmann A, Pace L, Swallow M, Kruse F, Kühl AA, Holzmann B, Berod L, Sparwasser T. Cell Rep. 2014 Feb 27;6(4):698-708.

  • In vivo targeting of human DC-SIGN drastically enhances CD8⁺ T-cell-mediated protective immunity. Hesse C, Ginter W, Förg T, Mayer CT, Baru AM, Arnold-Schrauf C, Unger WW, Kalay H, van Kooyk Y, Berod L, Sparwasser T. Eur J Immunol. 2013 Oct;43(10):2543-53.

  • Absence of Siglec-H in MCMV infection elevates interferon alpha production but does not enhance viral clearance. Puttur F, Arnold-Schrauf C, Lahl K, Solmaz G, Lindenberg M, Mayer CT, Gohmert M, Swallow M, van Helt C, Schmitt H, Nitschke L, Lambrecht BN, Lang R, Messerle M, Sparwasser T. PLoS Pathog. 2013;9(9):e1003648.

  • Layers of dendritic cell-mediated T cell tolerance, their regulation and the prevention of autoimmunity. Mayer CT, Berod L, Sparwasser T. Front Immunol. 2012 Jul 3;3:183.

  • Regulatory T cells selectively preserve immune privilege of self-antigens during viral central nervous system infection. Cervantes-Barragán L, Firner S, Bechmann I, Waisman A, Lahl K, Sparwasser T, Thiel V, Ludewig B. J Immunol. 2012 Apr 15;188(8):3678-85.

  • Targeting DC-SIGN via its neck region leads to prolonged antigen residence in early endosomes, delayed lysosomal degradation, and cross-presentation. Tacken PJ, Ginter W, Berod L, Cruz LJ, Joosten B, Sparwasser T, Figdor CG, Cambi A. Blood. 2011 Oct 13;118(15):4111-9.

  • Regulatory T cells selectively control CD8+ T cell effector pool size via IL-2 restriction. Kastenmuller W, Gasteiger G, Subramanian N, Sparwasser T, Busch DH, Belkaid Y, Drexler I, Germain RN. J Immunol. 2011 Sep 15;187(6):3186-97.

  • CD8+ Foxp3+ T cells share developmental and phenotypic features with classical CD4+ Foxp3+ regulatory T cells but lack potent suppressive activity. Mayer CT, Floess S, Baru AM, Lahl K, Huehn J, Sparwasser T. Eur J Immunol. 2011 Mar;41(3):716-25.

Kontakt

Prof. Dr. med. Tim Sparwasser

TWINCORE, Zentrum für Klinische und Experimentelle Infektionsforschung
Infektionsimmunologie
Feodor-Lynen Str. 7
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