C7 – Thomas von Hahn

C7 – Thomas von Hahn 2017-10-11T13:54:52+00:00

Einfluss von wirtsseitigen Varianten im SCARB1 Gen und in SR-BI Liganden auf die Entwicklung und Aufrechterhaltung der chronischen Hepatitis C

Rot-fluoreszierendes Sensor Molekül, das eine HCV-Infektion in kultivierten Leberzellen anzeigt. In nicht infizierten Zellen (oberer Teil) ist nur das Zytoplasma angefärbt. In einer infizierten Kultur (unterer Teil) färbt sich in den meisten Zellen der Zellkern – diese Zellen sind mit HCV infiziert.

Das Hepatitis C Virus verursacht eine chronische Infektion der Leber, die langfristig zur Vernarbung der Leber (Leberzirrhose), zum Leberversagen und zu Leberkrebs führt. Etwa 120 Millionen Menschen weltweit sind chronisch mit Hepatitis C infiziert.

Eine Besonderheit des Hepatitis C Virus besteht darin, dass die Viren lebenslang in hoher Zahl im Blut chronisch infizierter vorhanden sind und dabei kontinuierlich dem Immunsystem entgehen. Dazu bedient sich das Hepatitis C Virus einer Reihe von Tricks. So weist es einerseits eine sehr hohe Mutationsrate auf. Das heißt, dass sich seine Gene und damit seine Struktur sehr schnell ändert, so dass es vom Immunsystem nicht wirksam bekämpft werden kann. Andererseits verbinden sich die Viruspartikel mit Lipidpartikeln, die natürlicherweise im Blut von Menschen vorkommen zu sogenannten Lipoviruspartikeln. Das Virus tarnt sich so und nutzt gleichzeitig Rezeptoren, die auf Leberzellen vorkommen und Lipidpartikel aus dem Blut binden, um die Zellen zu infizieren und so die Infektion aufrechtzuerhalten.

Die Forschergruppe um Thomas von Hahn untersucht, wie Variationen in einem menschlichen Gen, das eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel des Menschen spielt, und gleichzeitig vom Hepatitis C Virus beim Eindringen in Leberzellen als Rezeptor missbraucht wird, die Vermehrung des Virus und den Verlauf der chronischen Hepatitis C beeinflussen. Sie erhoffen sich aus diesen Arbeiten neue Erkenntnisse zur Funktionsweise des Hepatitis C Virus, neue diagnostische Möglichkeiten und langfristig neue therapeutische Ansatzpunkte.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

Der HCV Replikationszyklus und der klinische Verlauf der hepatitis C werden durch genetische und nicht-genetische Variation im Wirt moduliert. SR-BI – physiologischerweise der hepatische Rezeptor für Lipoproteine hoher Dichte (HDL) – ist ein wichtiger Wirtsfaktor für HCV und essenziell für den Zelleintritt des Virus. Zahlreiche genetische Varianten existieren im SCARB1 Gen, das SR-BI kodiert. Viele von diesen haben einen klinischen Phänotyp, meist in Form eines veränderten Serumlipid Profils. Die Effekte dieser varianten auf die chronische HCV Infektion ist aber unbekannt.  Inwieweit Variation in den Serumspiegeln von SR-BI Liganden die HCV Replikation beeinflussen, ist ebenfalls unklar. Dieses Projekt soll klären wie Variation im SCARB1 gen und in den Spiegeln von endogenen SR-BI Liganden den HCV Replikationszyklus und Fähigkeit des Virus eine chronische Infektion zu etablieren und aufrecht zu erhalten beeinflusst.

Das Projekt besteht aus vier Teilen:

  • Bekannte kodierende nicht synonyme SR-BI varianten warden exprimiert in Zelllinien, in denen die Expression des endogenen SR-BI abgeschaltet wurde, um zu testen inwieweit die Varianten als HCV Rezeptoren dienen können.

  • Kodierende und nicht-kodierende SR-BI Varianten mit einer Minorallel Frequenz von mindestens 5% sollen daraufhin getestet werden, ob die Entwicklung, das Fortschreiten oder das Therapieansprechender chronischen Hepatitis C  in Kohorten von akut oder chronisch HCV Infizierten Individuen beeinflussen. Diese genetischen Analysen werden auch die Definition von Haplotypenblöcken im SCARB1 Gen durch Nutzung von Vater-Mutter-Kind Trios beinhalten.

  • In den gleichen Kohorten soll geprüft werden, ob die Spiegel von SR-BI Liganden im Serum einen Effekt auf die Entwicklung, das Fortschreiten oder das Therapieansprechender chronischen Hepatitis C  haben.

  • Zuletzt soll durch Sequenzierung der HCV Hüllproteine E1E2 in Patienten mit bekannten Genotypen getestet werden, ob es Hinweise auf eine virale Adaptation der Viruspopulation an die Wirtsumgebung während der chronischen Infektion. Um E1E2 Sequenzen vergleichen und charakteritische Mutationen vergleichen zu können, werden wir Proben von einer Kohorte von Frauen aus einem Ausbruch, bei dem alle durch das gleiche mit HCV kontaminierte anti-D Immunglobulin Präparat infiziert wurden. Alle so identifizierten viralen Varianten werden dann im Detail charakterisiert werden im Hinblick auf ihre Interaktion mit SR-BI und SR-BI Varianten.

Darstellung der Struktur des SCARB1 Gens, das den SR-BI Rezeptor kodiert. Genetische Varianten, die untersucht werden sollen, sind vermerkt.

Thomas von Hahn erzählt über seine Forschung im SFB 900

Thomas von Hahn ist dem SFB in der 2. Förderperiode im Jahr 2014 beigetreten. In seinem Teilprojekt C7 geht es um den Einfluss von verschiedenen Genvarianten eines Gens mit einer zentralen Rolle im Fettstoffwechsel auf den Infektionsverlauf mit Hepatitis C Virus.

Publikationen des Forschungsprojektes C7

  • A screening assay for the identification of host cell requirements and antiviral targets for hepatitis D virus infection. Buchmann B, Döhner K, Schirdewahn T, Sodeik B, Manns MP, Wedemeyer H, Ciesek S, von Hahn T. Antiviral Res. 2017 May;141:116-123.

  • Scavenger receptor class B member 1 (SCARB1) variants modulate hepatitis C virus replication cycle and viral load. Westhaus S, Deest M, Nguyen ATX, Stanke F, Heckl D, Costa R, Schambach A, Manns MP, Berg T, Vondran FWR, Sarrazin C, Ciesek S, von Hahn T. J Hepatol. 2017 Mar 29. pii: S0168-8278(17)30184-8.

  • Cyclophilin polymorphism and virus infection. von Hahn T, Ciesek S. Curr Opin Virol. 2015 Oct;14:47-9. Review.

  • Primary biliary acids inhibit hepatitis D virus (HDV) entry into human hepatoma cells expressing the sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP). Veloso Alves Pereira I, Buchmann B, Sandmann L, Sprinzl K, Schlaphoff V, Döhner K, Vondran F, Sarrazin C, Manns MP, Pinto Marques Souza de Oliveira C, Sodeik B, Ciesek S, von Hahn T. PLoS One. 2015 Feb 3;10(2):e0117152.

  • Impact of single nucleotide polymorphisms in the essential HCV entry factor CD81 on HCV infectivity and neutralization. Deest M, Westhaus S, Steinmann E, Manns MP, von Hahn T, Ciesek S. Antiviral Res. 2014 Jan;101:37-44.

  • Characterization of the inhibition of hepatitis C virus entry by in vitro-generated and patient-derived oxidized low-density lipoprotein. Westhaus S, Bankwitz D, Ernst S, Rohrmann K, Wappler I, Agné C, Luchtefeld M, Schieffer B, Sarrazin C, Manns MP, Pietschmann T, Ciesek S, von Hahn T. Hepatology. 2013 May;57(5):1716-24.

Kontakt

Prof. Dr. med. Thomas von Hahn

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

  +49 511 532-2406
 vonHahn.Thomas@mh-hannover.de

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