A6 – Thomas Pietschmann

A6 – Thomas Pietschmann 2017-09-21T15:17:49+00:00

Interaktion des Hepatitis C-Virus mit Lipoproteinen und dessen Rolle für Infektion und Virus-Persistenz

Das zelluläre Protein ABHD5 (rot gefärbt) reichert sich in Leberzellen auf der Oberfläche der sogenannten Lipid Droplets (in grün) an. Lipid Droplets lagern Lipide innerhalb der Zelle und spielen eine wichtige Rolle für die Assemblierung von Hepatitis C-Viruspartikeln. ABHD5 ist einer der Faktoren, die an diesem Prozess beteiligt sind. Die Zellkerne sind blau gefärbt.

Hepatitis C, die chronische Infektion mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) ist weiterhin ein globales Gesundheitsproblem. Hepatitis C ist zwar heilbar, allerdings wissen viele Patienten nichts von ihrer Infektion und aufgrund hoher Kosten steht die Therapie nicht jedem zur Verfügung. Dies gilt insbesondere für ressourcenärmere Gegenden der Erde, wo gleichzeitig die Prävalenz von HCV am höchsten ist. Außerdem schützt die erfolgreiche medikamentöse Beseitigung des Virus nicht vor Wiederansteckung. Deshalb besteht die Notwendigkeit für einen prophylaktischen Impfstoff, um die durch HCV verursachte Krankheitslast weiter zu verringern. HCV hat verschiedene Strategien entwickelt, um sich den angeborenen, zellulären und humoralen Immunantworten zu entziehen und eine chronische Infektion zu etablieren. Die Verbindung von HCV-Partikeln mit humanen Lipoproteinen ermöglicht den Partikeln, in die Leber zu gelangen und sich vor neutralisierenden Antikörper zu schützen. Außerdem können Variationen in humanen Lipoprotein-Genen wie ApoE den Verlauf der HCV-Infektion beeinflussen.

In diesem Projekt untersuchen Thomas Pietschmann und seine Mitarbeiter die Mechanismen, die die Interaktion zwischen HCV und humanen Lipoproteinen steuern und wie Lipoproteine den Verbindung Zelleintritt und Schutz vor Antikörpern vermitteln. Langfristig tragen diese Studien zum Verständnis grundlegender Mechanismen der HCV-Replikation bei. Darüber hinaus können diese Informationen in die Entwicklung von HCV-Impfstrategien einfließen. Bisher sind die zellulären Signalwege und molekularen Maschinen, die an der Interaktion zwischen HCV und den Lipoproteinen beteiligt sind, unvollständig verstanden. Dieses Projekt soll diese Verknüpfungen mit Hilfe von verschiedenen Methoden, die im Labor von Thomas Pietschmann etabliert sind, aufklären.

Wissenschaftliche Vorgehensweise

Wir charakterisieren die Struktur und Funktion von zellulären und viralen Multi-Protein-Komplexen während der HCV-Assemblierung mittels einer Kombination aus zellbiologischen, virologischen und quantitativ-proteomischen Ansätzen. Dadurch und mit Hilfe der Verwendung verschiedener Virusmutanten, die in bestimmten Schritten von HCV-Assemblierung und -Freisetzung arretiert sind, untersuchen wir die Funktion und Zusammensetzung von Multi-Protein-Komplexen im Verlauf der Assemblierung und Virusreifung. Mögliche Kandidaten, die wir so identifizieren, werden mittels RNA-Interferenz verifziert. Die detaillierte Analyse von Zusammensetzung der HCV-Partikel, ihre spezifische Infektiösität, Rezeptor-Interaktionen sowie die Neutralisierung durch Antikörper soll den Einfluss von Lipoprotein-Interaktionen auf den Vorgang des HCV-Zelleintritts enthüllen. Zusammengenommen werden uns diese Arbeiten helfen, die zellulären Faktoren zu definieren, die die HCV-Lipoprotein-Interaktion steuern und dadurch die Persistenz des Virus ermöglichen.

Lorem ipsum dolor sit amet, consetetur sadipscing elitr, sed diam nonumy.

Thomas Pietschmann erzählt über seine Forschung im SFB 900

Thomas Pietschmann ist seit Gründung des SFBs im Jahr 2010 mit dabei. In seinem Teilprojekt A6 wird die Interaktion der Hepatitis C-Viren mit humanen Lipoproteinen untersucht.

Publikationen des Forschungsprojektes A6

  • Hepatitis C virus strain-dependent usage of apolipoprotein E modulates assembly efficiency and specific inactivity of secreted virions. Weller R, Hueging K, Brown RJP, Todt D, Joecks S, Vondran FWR, Pietschmann T. J Virol. 2017 Jun 28. pii: JVI.00422-17.

  • Conformational flexibility in the immunoglobulin-like domain of the Hepatitis C Virus Glykoprotein E2. Vasiliauskaite I, Owsianka A, England P, Khan AG, Cole S, Bankwitz D, Foung SKH, Pietschmann T, Marcotrigiano J, Rey FA, Patel AH, Krey T. MBio. 2017 May 16;8(3). pii: e00382-17.

  • Maturation of secreted HCV particles by incorporation of secreted apoE protects from antibodies by enhancing infectivity. Bankwitz D, Doepke M, Hueging K, Weller R, Bruening J, Behrendt P, Lee JY, Vondran FWR, Manns MP, Bartenschlager R, Pietschmann T. J Hepatol. 2017 Apr 21. pii: S0168-8278(17)30251-9.

  • cGAS-Mediated Innate Immunity Spreads Intercellularly through HIV-1 Env-Induced Membrane Fusion Sites. Xu S, Ducroux A, Ponnurangam A, Vieyres G, Franz S, Müsken M, Zillinger T, Malassa A, Ewald E, Hornung V, Barchet W, Häussler S, Pietschmann T, Goffinet C. Cell Host Microbe. 2016 Oct 12;20(4):443-457.

  • ABHD5/CGI-58, the Chanarin-Dorfman Syndrome Protein, Mobilises Lipid Stores for Hepatitis C Virus Production. Vieyres G, Welsch K, Gerold G, Gentzsch J, Kahl S, Vondran F, Kaderali L, Pietschmann T. PLOS Pathog. 2016 Apr 28;12(4):e1005568

  • Transcriptome analysis reveals a classical interferon signature induced by IFNλ4 in human primary cells. Lauber C, Vieyres G, Terczyńska-Dyla E, Anggakusuma, Dijkman R, Gad HH, Akhtar H, Geffers R, Vondran FW, Thiel V, Kaderali L, Pietschmann T, Hartmann R. Genes Immun. 2015 Sep;16(6):414-21.

  • Interferon-inducible cholesterol-25-hydroxylase restricts hepatitis C virus replication through blockage of membranous web formation. Anggakusuma, Romero-Brey I, Berger C, Colpitts CC, Boldanova T, Engelmann M, Todt D, Perin PM, Behrendt P, Vondran FW, Xu S, Goffinet C, Schang LM, Heim MH, Bartenschlager R, Pietschmann T, Steinmann E. Hepatology. 2015 Sep;62(3):702-14.

  • Decoding protein networks during virus entry by quantitative proteomics. Gerold G, Bruening J, Pietschmann T. Virus Res. 2015 Sep 10. pii: S0168-1702(15)30061-7.

  • Targeting a host-cell entry factor barricades antiviral-resistant HCV variants from on-therapy breakthrough in human-liver mice. Vercauteren K, Brown RJ, Mesalam AA, Doerrbecker J, Bhuju S, Geffers R, Van Den Eede N, McClure CP, Troise F, Verhoye L, Baumert T, Farhoudi A, Cortese R, Ball JK, Leroux-Roels G, Pietschmann T, Nicosia A, Meuleman P. Gut. 2015 Aug 25. pii: gutjnl-2014-309045.

  • Quantitative Proteomics Identifies Serum Response Factor Binding Protein 1 as a Host Factor for Hepatitis C Virus Entry. Gerold G, Meissner F, Bruening J, Welsch K, Perin PM, Baumert TF, Vondran FW, Kaderali L, Marcotrigiano J, Khan AG, Mann M, Rice CM, Pietschmann T. Cell Rep. 2015 Aug 4;12(5):864-78.

  • Several Human Liver Cell Expressed Apolipoproteins Complement HCV Virus Production with Varying Efficacy Conferring Differential Specific Infectivity to Released Viruses. Hueging K, Weller R, Doepke M, Vieyres G, Todt D, Wölk B, Vondran FW, Geffers R, Lauber C, Kaderali L, Penin F, Pietschmann T. PLoS One. 2015 Jul 30;10(7):e0134529.

  • Genetic Diversity Underlying the Envelope Glycoproteins of Hepatitis C Virus: Structural and Functional Consequences and the Implications for Vaccine Design. Tarr AW, Khera T, Hueging K, Sheldon J, Steinmann E, Pietschmann T, Brown RJ. Viruses. 2015 Jul 17;7(7):3995-4046. Review

  • Efficient virus assembly, but not infectivity, determines the magnitude of hepatitis C virus-induced interferon alpha responses of plasmacytoid dendritic cells. Grabski E, Wappler I, Pfaender S, Steinmann E, Haid S, Dzionek A, Pietschmann T, Kalinke U. J Virol. 2015 Mar;89(6):3200-8.

  • Role of hypervariable region 1 for the interplay of hepatitis C virus with entry factors and lipoproteins. Bankwitz D, Vieyres G, Hueging K, Bitzegeio J, Doepke M, Chhatwal P, Haid S, Catanese MT, Zeisel MB, Nicosia A, Baumert TF, Kaderali L, Pietschmann T. J Virol. 2014 Nov;88(21):12644-55.

  • Successful anti-scavenger receptor class B type I (SR-BI) monoclonal antibody therapy in humanized mice after challenge with HCV variants with in vitro resistance to SR-BI-targeting agents. Vercauteren K, Van Den Eede N, Mesalam AA, Belouzard S, Catanese MT, Bankwitz D, Wong-Staal F, Cortese R, Dubuisson J, Rice CM, Pietschmann T, Leroux-Roels G, Nicosia A, Meuleman P. Hepatology. 2014 Nov;60(5):1508-18.

  • In sero veritas: what serum markers teach us about HCV infection of primary human hepatocytes. Pietschmann T. Gut. 2014 Sep;63(9):1375-7. Commentary

  • Turmeric curcumin inhibits entry of all hepatitis C virus genotypes into human liver cells. Anggakusuma, Colpitts CC, Schang LM, Rachmawati H, Frentzen A, Pfaender S, Behrendt P, Brown RJ, Bankwitz D, Steinmann J, Ott M, Meuleman P, Rice CM, Ploss A, Pietschmann T, Steinmann E. Gut. 2014 Jul;63(7):1137-49.

  • Apolipoprotein E codetermines tissue tropism of hepatitis C virus and is crucial for viral cell-to-cell transmission by contributing to a postenvelopment step of assembly. Hueging K, Doepke M, Vieyres G, Bankwitz D, Frentzen A, Doerrbecker J, Gumz F, Haid S, Wölk B, Kaderali L, Pietschmann T. J Virol. 2014 Feb;88(3):1433-46.

  • Cell culture systems for hepatitis C virus. Steinmann E, Pietschmann T. Curr Top Microbiol Immunol. 2013;369:17-48.

  • Hepatitis C Virus p7 is Critical for Capsid Assembly and Envelopment. Gentzsch J, Brohm C, Steinmann E, Friesland M, Menzel N, Vieyres G, Perin PM, Frentzen A, Kaderali L, Pietschmann T. PLoS Pathog. 2013;9(5):e1003355.

  • Entry and replication of recombinant hepatitis C viruses in cell culture. Vieyres G, Pietschmann T. Methods. 2013 Feb;59(2):233-48.

  • MAP-kinase regulated cytosolic phospholipase A2 activity is essential for production of infectious hepatitis C virus particles. Menzel N, Fischl W, Hueging K, Bankwitz D, Frentzen A, Haid S, Gentzsch J, Kaderali L, Bartenschlager R, Pietschmann T. PLoS Pathog. 2012;8(7):e1002829.

  • Bile acids specifically increase hepatitis C virus RNA-replication. Chhatwal P, Bankwitz D, Gentzsch J, Frentzen A, Schult P, Lohmann V, Pietschmann T. PLoS One. 2012;7(4):e36029.

Kontakt

Prof. Dr. rer. nat. Thomas Pietschmann

TWINCORE – Zentrum für Klinische und Experimentelle Infektionsforschung
Experimentelle Virologie
Feodor-Lynen Str. 7
30265 Hannover

  +49 511 220027-130
 Thomas.Pietschmann@twincore.de

 Projekt auf der Webseite von TWINCORE